Fatih'in son büyük hedeflerinden biri, Osmanlı gücünü İtalya yarımadasına taşımaktı. Roma'yı, 'Kızılelma' diye anılan o eski imparatorluk başkentini fethetme düşüncesi, padişahın zihninde uzun süredir yer ediyordu. Bu büyük hesabın ilk adımı, İtalya'nın güneydoğu ucunda atıldı. 1480 yazında, deneyimli komutan Gedik Ahmed Paşa yönetimindeki Osmanlı donanması, Arnavutluk kıyılarından İtalya'ya doğru yelken açtı. 28 Temmuz 1480'de, Apulia bölgesindeki liman kenti Otranto kuşatıldı; kısa süren bir direnişin ardından kent Osmanlı eline geçti. Osmanlı bayrağı ilk kez İtalya toprağında dalgalanıyordu. Otranto'nun düşmesi bütün İtalya'da büyük bir paniğe yol açtı. Roma'da Papa, kenti terk etmeyi bile düşündü; Hıristiyan dünyası, Osmanlı'nın İtalya'da bir köprübaşı kurmasından dehşete kapıldı. Aynı dönemde başka bir Osmanlı kuvveti de Rodos'u kuşatmış, ancak Saint-Jean Şövalyeleri'nin direnişiyle bu adayı alamamıştı. Otranto'da Osmanlı varlığı uzun ömürlü olmadı. 1481 yılında Fatih'in ölümüyle birlikte, Osmanlı kuvvetleri kenti boşalttı; İtalya seferi yarım kaldı. Yine de Otranto, Fatih'in ufkunun ne kadar geniş olduğunu, onun yalnızca Doğu'nun değil, Batı'nın da kapılarını zorlayan bir hükümdar olduğunu gösteren çarpıcı bir örnek olarak tarihe geçti.