1470'lerin başında Osmanlı'nın doğusunda büyük bir tehdit belirdi: Akkoyunlu Devleti'nin güçlü hükümdarı Uzun Hasan. Tebriz merkezli Akkoyunlular, İran'dan Doğu Anadolu'ya uzanan geniş bir coğrafyaya hükmediyordu. Uzun Hasan, Karamanoğulları'nı destekliyor, Venedik ile ittifak kuruyor ve Fatih'in Anadolu'daki hâkimiyetine açıkça meydan okuyordu. İki büyük Türk-İslam devletinin hükümdarları, 11 Ağustos 1473'te Doğu Anadolu'da, Otlukbeli mevkiinde karşı karşıya geldi. Fatih'in ordusu, ateşli silahlar bakımından üstündü; topların ve tüfekli yeniçerilerin etkili kullanımı, muharebenin seyrini belirledi. Akkoyunlu ordusu ağır bir yenilgiye uğradı. Otlukbeli Zaferi, Osmanlı'nın doğu sınırını uzun yıllar için güvence altına aldı. Uzun Hasan'ın batıya doğru genişleme hayalleri kırıldı; Akkoyunlu Devleti bu yenilgiden sonra eski gücünü hiçbir zaman tam olarak toparlayamadı. Bu zafer, aynı zamanda Avrupa'da Osmanlı'ya karşı kurulmaya çalışılan ittifak ağına da büyük bir darbe vurdu. Venedik'in doğudaki en güçlü müttefiki etkisizleşmişti. Fatih, böylece hem Anadolu'daki birliğini sağlamlaştırdı hem de batıdaki seferlerine daha geniş bir hareket alanı kazandı.