1443 baharında, henüz on bir yaşındayken Mehmed, Edirne'den Manisa'ya sancakbeyi olarak gönderildi. Yanında, eğitiminden ve yönetim deneyiminden sorumlu iki lala vardı: Kassabzâde Mahmud ve Nişancı İbrahim. Manisa, Saruhan sancağının merkeziydi ve genç şehzade burada hem bir yöneticinin sorumluluklarını hem de bir sarayın işleyişini yakından öğrendi. Aynı yıl, Mehmed'in hayatının seyrini kökten değiştiren bir olay yaşandı. Babasının en büyük oğlu, Amasya valisi Şehzade Alâeddin Ali Çelebi beklenmedik biçimde hayatını kaybetti. Bu ölümle birlikte Mehmed, Osmanlı tahtının tek vârisi konumuna yükseldi. Artık devletin geleceği, doğrudan bu küçük şehzadenin omuzlarına yüklenmişti. Manisa yılları, Mehmed'in eğitiminin de yoğunlaştığı bir dönem oldu. Babası II. Murad, oğlunun yetişmesi için çağının önde gelen âlimlerini görevlendirdi. Genç şehzade bu dönemde dinî ilimlerin yanı sıra tarih, coğrafya ve dil derslerine de eğildi; ileride birçok dili konuşabilecek bir hükümdar olmanın temellerini burada attı. Manisa, aynı zamanda Mehmed için bir devlet okuluydu. Sancak yönetiminde vergi düzeninden adalet işlerine, askerî hazırlıktan halkla ilişkilere kadar geniş bir alanı gözlemledi. Birkaç yıl sonra Edirne'ye, bu kez bambaşka bir görev için, bizzat hükümdar olarak çağrılacaktı.